MALATTIE RARE E CUORE

Le malattie rare sono malattie la cui prevalenza non supera, secondo l’Unione Europea, la soglia dello 0,05% della popolazione, ossia 5 casi su 10.000 persone, 1 persona affetta ogni 2.000 abitanti. Esistono diverse liste di patologie, tra le quali una delle più utilizzate è riportata da Orphanet, il portale che propone un elenco di più di 6.000 patologie rare, sinonimi compresi, destinato a crescere con il progredire delle conoscenze scientifiche. Si stima che le malattie rare riguardino, nel loro insieme, fino al 5% della popolazione mondiale. Secondo la rete Orphanet Italia, nel nostro Paese i malati affetti da patologie rare sono circa 2 milioni.

Le malattie rare possono coinvolgere l’apparato cardiovascolare, manifestandosi sia in età pediatrica che in età adulta; possono avere un interessamento isolato cardiaco o presentarsi in quadri sindromici, ovvero coinvolgere più organi e/o apparati.
Nel 70-80% dei casi sono geneticamente determinate, nei restanti casi sono acquisite e non associate a mutazioni genetiche. Il cardiologo ha il ruolo di sospettarle clinicamente e approcciarle attraverso un corretto iter diagnostico, che implica spesso un coinvolgimento multidisciplinare, per intraprendere quando possibile un trattamento specifico.

Le malattie rare con coinvolgimento del sistema cardiovascolare sono suddivisibili in quattro aree:

• cardiomiopatie;
• malattie aritmiche;
• ipertensione arteriosa polmonare;
• patologie dell’aorta.

Le cardiomiopatie

Le cardiomiopatie sono patologie che colpiscono il muscolo cardiaco, la cui normale anatomia/geometria viene alterata. Le cardiomiopatie rare possono apparire con un ispessimento delle pareti del cuore (definito fenotipo ipertrofico), con una dilatazione delle cavità cardiache, soprattutto del ventricolo sinistro (definita genericamente cardiomiopatia dilatativa), con un’alterazione del rilasciamento delle pareti (fenotipo restrittivo). Inoltre, possono essere geneticamente determinate o acquisite e colpire soggetti in età adolescenziale o in età adulta. A volte le cardiomiopatie non appaiono come patologia isolata ma sono un elemento di quadri sindromici/sistemici. Generalmente la diagnosi eziologica delle cardiomiopatie, ovvero individuare la causa specifica, può risultare complessa perché i sintomi legati alla presenza di cardiomiopatia sono spesso sfumati e aspecifici.

Negli ultimi anni grazie all’introduzione di terapie specifiche in grado di arrestare e a volte far regredire la patologia cardiaca, si parla sempre più spesso di alcune cardiomiopatie rare come, ad esempio, l’amiloidosi cardiaca e la cardiomiopatia di Fabry e, molto più spesso, si intraprende un percorso diagnostico molto complesso per raggiungere una precisa diagnosi eziologica. In particolare, si definisce amiloidosi un gruppo di condizioni rare, ma gravi, causate da depositi di proteine anomale, chiamate amiloidi, nei tessuti e negli organi di tutto il corpo. L’amiloide si presenta sotto forma di piccole fibrille (circa 10 nm di diametro) ed è composto da proteine mal ripiegate che si aggregano in maniera anomala e, accumulandosi nei reni, nel cuore, nel fegato, nel tratto gastrointestinale e nel sistema nervoso periferico, provocano malfunzionamento di questi organi. Si parla di amiloidosi cardiaca, quando tra gli organi interessati vi è il cuore. Esistono diverse forme di amiloidosi, ognuna delle quali è dovuta ad una specifica proteina difettosa.

Sono conosciute 9 proteine come causa di amiloidosi cardiaca e in più del 98% delle diagnosi le proteine coinvolte sono le catene leggere delle immunoglobuline (AL), la cui anomala produzione è associata a malattie del sangue o la transtiretina (ATTR) che viene prodotta nel fegato. La amiloidosi da transtiretina può essere ereditaria (ATTRv) e quindi causata da mutazioni genetiche o acquisita, detta anche senile (ATTRwt).

La malattia di Fabry invece è una malattia da accumulo lisosomiale (intracellulare): tali patologie sono causate dall’assenza o della carenza di alcuni enzimi lisosomiali, proteine che hanno il compito di distruggere alcune macromolecole. La malattia di Fabry è determinata da un difetto del gene GLA che causa una ridotta o assente produzione dell’enzima alfa–galattosidasi che solitamente distrugge alcune sostanze chiamate glicosfingolipidi. Come effetto della ridotta o assente attività dell’enzima alfa-galattosidasi si osserva l’accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) nei lisosomi. Questo influisce in modo profondo sulla funzionalità cellulare di diversi organi e tessuti, e porta a un’ampia gamma di sintomi a carico di numerosi organi, tra cui i reni, il cuore ed il cervello.

Le malattie aritmiche

Fanno parte di questo gruppo tutte quelle malattie rare che si presentano con aritmie cardiache come manifestazione clinica cardiologica esclusiva o prevalente e che espongono i pazienti affetti ad aumentato rischio di morte cardiaca improvvisa.
In questo gruppo ricordiamo la sindrome di Brugada, la sindrome familiare del QT lungo, la sindrome familiare del QT corto, la tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica, la displasia/cardiomiopatia aritmogena.
Fanno parte di questo gruppo anche malattie genetiche sindromiche con aritmia cardiaca tra le manifestazioni cliniche.

L’ipertensione arteriosa polmonare

L’ipertensione arteriosa polmonare è una malattia rara, con una prevalenza di circa 48-55 casi/milione, e un’incidenza di 6 casi/milione/anno. È definita da un incremento delle resistenze e delle pressioni nel circolo arterioso polmonare con conseguenza sovraccarico e disfunzione del ventricolo destro. Può essere idiopatica (ovvero da causa non identificata), su base familiare/genetica, associata all’uso di farmaci (es. anoressizzanti) o associata ad altre condizioni patologiche (malattie del connettivo, cardiopatie congenite, malattie epatiche, HIV, schistosomiasi). L’età media dei soggetti affetti da ipertensione arteriosa polmonare è di circa 40 anni, ma il range di età è molto ampio, poiché possono essere colpiti anche bambini al di sotto dell’anno di età o soggetti di oltre 70 anni. Una diagnosi precoce è fondamentale in quanto permette di iniziare tempestivamente la terapia specifica che si associa ad una prognosi migliore.

Ancora oggi la diagnosi è fatta, nella maggioranza dei casi, solo in fase tardiva per l’aspecificità dei sintomi ed il conseguente ritardo nell’avvio dell’iter diagnostico. Anche per l’ipertensione polmonare attualmente esistono farmaci innovativi, che agiscono su diverse vie, e che possono migliorare la sintomatologia clinica e aumentare la sopravvivenza. La maggior parte dei farmaci vengono somministrati per via orale (es. tadalafil, riociguat, macitentan) ma, nelle forme più gravi, per ottenere risultati migliori bisogna avviare trattamenti con somministrazione continua endovenosa (epoprostenolo) o sottocutanea (treprostinil).

Le patologie dell’aorta

Le patologie aortiche sono caratterizzate da dilatazione e aumentato rischio di dissezione/rottura dell’arteria aorta. Questi fenomeni patologici possono interessare qualsiasi tratto della aorta toracica o addominale. In genere la patologia aortica è causata da fenomeni aterosclerotici associati all’invecchiamento, ma in alcuni casi soprattutto quando interessa i pazienti più giovani, la patologia aortica può avere una base genetica/familiare e spesso è inquadrabile in forme sindromiche, riconoscibili quindi attraverso il coinvolgimento caratteristico di più organi, come la sindrome di Marfan, la sindrome di Ehlers-Danlos e la sindrome di Loeys-Dietz.
Il fenotipo, tuttavia, può essere multiforme e rendere il riscontro del coinvolgimento aortico potenzialmente difficile e a volte tardivo.

Il cardiologo e le malattie rare

Oggi per il cardiologo la diagnosi precoce di malattie rare a interessamento cardiologico rappresenta una sfida, in quanto solo una diagnosi precoce permette di avviare dei trattamenti farmacologici efficaci per migliorare la prognosi dei pazienti. Fino ad alcuni anni fa, l’assenza di trattamenti efficaci da un lato, e la sintomatologia spesso aspecifica e sfumata dall’altro, bloccavano il cardiologo clinico nel percorso diagnostico necessario a individuare una malattia rara a interessamento cardiologico. Fortunatamente, oggi, in ambito cardiologico la frequenza con la quale ci confrontiamo con le malattie definite rare è sensibilmente cambiata grazie ad un’informazione più capillare, a test molecolari più facilmente accessibili e alla revisione delle definizioni ai fini diagnostici che puntano su criteri più facili e di immediata comprensione.

I medici, infatti, utilizzano delle bandierine rosse, i cosiddetti “red flags” delle varie malattie che guidano il sospetto clinico e orientano i successivi esami diagnostici, inclusi i test genetici. Il nuovo comandamento del Cardiologo deve essere:

“Pensaci! Ricordati di cercare le malattie rare a interessamento cardiologico per evitare un ritardo diagnostico! E questo perché le malattie sono rare ma i pazienti affetti non sono pochi.”

L’approccio alle malattie rare necessita di inclusione e condivisione con diversi specialisti e ancor prima con i medici di medicina generale che di solito hanno il primo contatto con il paziente affetto e possono avviare una serie di indagini di laboratorio che permettono di avvicinarsi più rapidamente alla diagnosi. Il miglioramento della conoscenza da parte del cardiologo delle malattie rare che può incontrare nella pratica clinica è di capillare importanza al fine di porre il sospetto e iniziare una serie di indagini volte al riconoscimento della malattia, con il supporto fondamentale di un team multidisciplinare che in molti casi necessita anche di un pediatra, un genetista e uno psicologo, per dare il giusto supporto non solo al paziente affetto ma anche ai familiari. Inoltre, quando le malattie rare sono su base genetica è possibile che, senza saperlo, altri familiari siano affetti della stessa malattia e quindi andrebbero valutati.